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Wie unser Bauch zwischen bösartigen und eher harmlosen Erregern unterscheidet

Neuer Mechanismus der angeborenen Immunabwehr entschlüsselt

ID: 1529126
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(industrietreff) - Die Hälfte aller Menschen ist chronisch mit Helicobacter pylori infiziert, einem Bakterium, das maßgeblich an der Entstehung von Magenkrebs beteiligt ist. Der Erreger kommt in zwei Varianten vor - einer weniger gefährlichen und einer, die mit einem sechsfach erhöhten Krebsrisiko einhergeht. Charakteristisch für die gefährliche Art ist eine besonders starke Entzündungsreaktion der Magenschleimhaut. Diese Entzündung wird durch den Transkriptionsfaktor NF-kappaB ausgelöst, der nach Aktivierung in den Kern infizierter Zellen transportiert wird und die Expression bestimmter Gene bewirkt. Wie genau es zur Aktivierung von NF-kappaB durch H. pylori kommt, war bisher unbekannt. Wissenschaftler am Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie konnten jetzt zeigen, dass die Helicobacter-Bakterien ein bestimmtes Zuckermolekül (HBP) in die Wirtszellen injizieren. Das erfolgt ganz gezielt über ein erregereigenes Sekretionssystem, wodurch in der Wirtszelle eine Signalkette mit der bislang kaum bekannten alpha-Kinase 1 und weiteren Proteinen aktiviert wird, die sich zu einem großen Komplex zusammenlagern und so über NF-kappaB eine antibakterielle Reaktion im Magen auslösen.

Chronische Entzündungen des Verdauungstraktes können die Entwicklung von Krebs begünstigen. Es ist daher wichtig, die Mechanismen der Entstehung solcher Entzündungsprozesse zu verstehen. H. pylori verursacht lebenslange Infektionen verbunden mit einer dauerhaft erhöhten Entzündungsreaktion. So kommt es zu einer Schleimhautentzündung im Magen, zu Geschwüren und sogar auch zur Entstehung von Magenkrebs. Die gefährlichere Variante des Erregers bildet ein sogenanntes Typ 4 Sekretionssystem (T4SS) aus, ein Injektionsapparat, mit dessen Hilfe die Bakterien bestimmte Moleküle direkt in die Wirtszelle injizieren, um deren Funktion zu beeinflussen. Die T4SS-positiven Helicobacter-Varianten rufen eine weitaus stärkere Entzündung hervor und führen viel häufiger zu Magenkrebs. Auf molekularer Ebene spielt dabei die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-kappaB die zentrale Rolle als Auslöser von Entzündungen. Auf welche Weise die hochvirulenten Helicobacterarten im Gegensatz zu ihren harmloseren Varianten den Faktor aktivieren, wurde schon über Jahre intensiv erforscht. So wurde u.a. das Virulenzprotein CagA, das in der Wirtszelle schädliche Veränderungen auslöst, verdächtigt; denn es war bisher der einzige bekannte Faktor, der im Zusammenhang mit der Infektion über das H. pylori T4SS in die Wirtszelle eingeschleust wird.

Ein von Professor Thomas F. Meyer geleitetes Team am Berliner Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie verfolgte indessen einen ganz unvoreingenommenen Ansatz, um die Mechanismen der Aktivierung von NF-kappaB zu entschlüsseln. Mit Hilfe der RNA-Interferenztechnologie wurden nacheinander alle Gene einer menschlichen Zelle einzeln abgeschaltet, um diejenigen herauszufinden, die für die Aktivierung gebraucht werden.

"Insbesondere waren wir an Genen interessiert, die spezifisch nur bei Helicobacter-Infektionen und nicht bei anderen entzündlichen Prozessen im Gewebe eine Rolle spielen. Denn wir hatten Grund zur Vermutung, dass die beteiligten Signalwege unterschiedlich sind", berichtet Prof. Meyer. Die umfangreiche Analyse führte tatsächlich zur Identifizierung zweier Moleküle namens alpha-Kinase 1 und TIFA, die spezifisch von Helicobacter aktiviert wurden. Weitere Experimente zeigten dann, dass sich TIFA nach Phosphorylierung über die alpha-Kinase 1, zu großen Proteinkomplexen, sogenannten TIFAsomen, zusammenlagert. "Als wir Zellen, in die wir fluoreszierendes TIFA eingeschleust hatten, im Zeitraffer untersuchten, waren wir überrascht, wie schnell sich diese Komplexe bilden und wie groß sie sind" sagt Meyer. "Wir erkannten dann auch, dass noch zahlreiche weitere Proteine darin zusammengeschlossen sind. Offensichtlich bilden sie eine zentrale Schaltstelle für weitere Prozesse der Signalübertragung neben der Aktivierung von NF-kappaB."

Es blieb die Frage nach der Ursache, wie Helicobacter diese Reaktionen auslöst. Als andere Forscher berichteten, dass TIFAsome durch das Zuckermolekül HBP ausgelöst werden können, das für die Lipopolysaccharidsynthese Gram-negativer Bakterien gebildet wird, untersuchte das Team um Prof. Meyer, ob es auch bei der von Helicobacter ausgelösten NF-kappaB-Aktivierung eine Rolle spielte. Tatsächlich zeigte sich, dass HBP von Helicobacter TIFA aktivieren kann - allerdings nur, wenn die Erreger ein funktionierendes T4SS ausbildeten. Damit wurde schließlich klar, dass die Aktivierung durch den Transport von HBP über das erregereigene T4SS erfolgte und das CagA Virulenzprotein nicht das einzige in die Wirtszelle injizierte Molekül war. Da die Erregervirulenz weitgehend vom T4SS abhängt, erklärt dieser Befund, wie unsere Magenschleimhaut zwischen den gefährlichen und den eher harmlosen Helicobactervarianten unterscheidet - nämlich über die Erkennung des Zuckermoleküls der gefährlichen Erreger, das nur über deren T4SS in die Magenzellen übertragen und als Signal für erhöhte Abwehrbereitschaft erkannt wird.

Originalveröffentlichung:

ALPK1- and TIFA-Dependent Innate Immune Response Triggered by the Helicobacter pylori Type IV Secretion System.

Zimmermann, S., Pfannkuch, L., Al-Zeer, M.A., Bartfeld, S. et al.

BioRxiv Preprint Server May 19, 2017

Cell Reports September 5, 1017



Keywords::

magenkrebs, immunabwehr, infektion,



Unternehmensinformation / Kurzprofil:

Das Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie wurde 1993 gegründet und befindet sich in Berlin-Mitte auf dem Campus der Charite.

Infektionskrankheiten sind auch weiterhin Haupttodesursache weltweit. Die interdisziplinäre Erforschung der molekularen und zellulären Grundlagen von Infektionen ermöglicht die gezielte Entwicklung neuer therapeutischer und prophylaktischer Maßnahmen.

Die grundlegende Erforschung von Infektionsprozessen vermag nicht nur grundlegende Fragen der Biomedizin zu klären, sondern auch ihren Beitrag zu gesundheitspolitisch wichtigen Problemen der Zukunft zu leisten.

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Thomas Meyer
Chariteplatz 1
10117 Berlin
meyer(at)mpiib-berlin.mpg.de
03028 460 402
http://www.mpiib-berlin.mpg.de/research/molecular_biology



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Datum: 12.09.2017 - 15:25
Sprache: Deutsch
News-ID 1529126
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Kontakt-Informationen:
Firma: Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie
Ansprechpartner: Thomas F Meyer Feedback an den Herausgeber senden
Stadt: Berlin
Telefon: 03028460402

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